周六，中國國家藥品監(jiān)督管理局表示，已對輝瑞新冠抗病毒口服藥Paxlovid給予有條件上市批準(zhǔn)，這距離美國批準(zhǔn)該藥物不到兩個月時間。

此前中國藥監(jiān)部門已應(yīng)急批準(zhǔn)了騰盛博藥公司的首個新冠中和抗體藥物。輝瑞的口服藥也成為中國國內(nèi)首個批準(zhǔn)的海外新冠藥物。

但輝瑞也將面臨更為激烈的市場競爭。隨著全球市場上越來越多的第二代抗病毒藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，未來患者也將有更多選擇。

現(xiàn)有療法選擇有限

Paxlovid被批準(zhǔn)用于治療患有輕度至中度新冠且進(jìn)展為嚴(yán)重疾病的高風(fēng)險的成年人，不過國家藥監(jiān)局表示，需要對該藥物進(jìn)行進(jìn)一步研究并提交數(shù)據(jù)。

輝瑞高管表示，該公司正在與100多個國家就Paxlovid的采購進(jìn)行積極討論。上周輝瑞發(fā)布財(cái)報稱，該公司今年有能力提供1.2億個療程的新冠口服藥，并預(yù)測2022年新冠口服藥銷售額將增長至220億美元，新冠疫苗的收入預(yù)期有所下降。

目前，這些輝瑞新冠口服藥在全球都供不應(yīng)求，該公司正在積極擴(kuò)大抗病毒藥物的生產(chǎn)。上個月，輝瑞宣布未來5年將在法國投資5.2億歐元，以增加其新冠口服藥的產(chǎn)能。

過去一年多以來，新冠疫苗已在全球大規(guī)模接種，但新冠治療藥物的選擇仍然有限。由于新冠病毒的變異，此前大部分的中和抗體藥物的有效性均出現(xiàn)了顯著下降。研究數(shù)據(jù)顯示，目前僅GSK和Vir公司的中和抗體對抗奧密克戎仍然有效。

新冠口服藥為小分子藥物，由于藥物作用機(jī)制的不同，病毒變異對口服藥有效性的影響較小。抗病毒藥的基本機(jī)制是通過阻斷或者誘變來降低病毒的復(fù)制能力。例如，輝瑞的新冠抗病毒藥是通過阻止新冠病毒復(fù)制所需要的一種蛋白酶3CL，而默沙東的抗病毒藥是直接破壞了新冠病毒基因。

輝瑞公司去年12月表示，臨床試驗(yàn)最終結(jié)果顯示，在出現(xiàn)癥狀后三天至五天內(nèi)接受Paxlovid藥物治療的新冠患者的住院或死亡風(fēng)險降低了近90%。

上述研究結(jié)果來自一項(xiàng)由輝瑞資助的EPIC-HR的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照2/3期臨床試驗(yàn)。Paxlovid是由3CL蛋白酶奈瑪特韋（PF-07321332）和CYP3A4抑制劑利托那韋聯(lián)用而成，之所以需要兩種藥物聯(lián)用，是由于PF-07321332在肝臟代謝非常快，與利托那韋聯(lián)用可以更好地維持血藥濃度。

耐藥性挑戰(zhàn)

中日友好醫(yī)院曹彬教授在最新發(fā)表的一篇分析文章中指出：“新冠抗病毒小分子藥物的優(yōu)勢顯著，但藥物的研發(fā)不能著急，一步一步規(guī)范地研究才是是最省時間的，跳躍式、拔苗助長式的研究反而適得其反。”

隨著輝瑞和默沙東的新冠口服藥逐漸進(jìn)入全球各地的藥店，研究人員已經(jīng)開始期待研制出能夠取代它們的藥物。

“輝瑞和默沙東的口服藥是我們針對新冠病毒的第一代抗病毒藥物。”費(fèi)城賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家Sara Cherry博士在一篇《自然》雜志的采訪報道中表示，“丙肝和艾滋病抗病毒藥物方面的經(jīng)驗(yàn)證明，隨著時間的推移，藥物可能會做得越來越好。”

美國國家過敏和傳染病研究所 (NIAID) 艾滋病部主任卡爾·迪芬巴赫（Carl Dieffenbach）透露，更多的抗病毒候選藥物正在慢慢進(jìn)入臨床試驗(yàn)管道，其中多個藥物靶向與輝瑞相同的3CL蛋白酶，包括日本鹽野義制藥公司（Shionogi）北海道大學(xué)開發(fā)的一種新冠蛋白酶抑制劑，該藥物正在亞洲進(jìn)行二/三期臨床試驗(yàn)。

香港上市公司云頂新耀（Everest Medicines）也加大新冠口服療法的布局，該公司宣布獲得新加坡實(shí)驗(yàn)藥物研發(fā)中心（EDDC）研發(fā)的一組3CL蛋白酶抑制劑的全球獨(dú)家授權(quán)，用于治療新冠病毒肺炎。公司預(yù)計(jì)將于2022年下半年啟動相關(guān)候選藥物EDDC-2214的臨床試驗(yàn)。

但小分子藥物的一大缺點(diǎn)是容易產(chǎn)生耐藥性。專家警告稱，耐藥性導(dǎo)致的新冠病毒變異積累的時間可能會大大縮減。美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的病毒學(xué)家Tim Sheahan教授表示，盡管現(xiàn)在判斷新冠病毒是否可能對第一代抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性還為時過早，但對于Paxlovid等一類“單一療法”來說，耐藥性的威脅尤其嚴(yán)重。

成功的抗病毒藥物通常針對病毒生物機(jī)制的兩個關(guān)鍵部分，即聚合酶和蛋白酶，這兩者都是病毒復(fù)制所必需的。“但是這些藥物基本都只針對病毒的一部分。”Sheahan教授表示，“這就是為什么必須開發(fā)針對不同靶點(diǎn)的新的抗病毒藥物，或者可以將針對不同靶點(diǎn)的藥物組合成一個療法，從多個方面攻擊病毒。”

不過也有專家不認(rèn)同“單一療法”耐藥性嚴(yán)重的問題。一位小分子藥物專家對第一財(cái)經(jīng)記者表示：“目前來看單一療法還是可行的，科學(xué)界總是喜歡制造一些問題，并不是所有提出的問題對推動科學(xué)進(jìn)步都是有意義的。”

尋找新靶點(diǎn)

輝瑞在最新的財(cái)報中也透露，公司已經(jīng)開始研究下一代Paxlovid口服藥版本。研究機(jī)構(gòu)Informa Pharma Intelligence高級分析師Davinderpreet Mangat在一份報告中稱，輝瑞需要對Paxlovid不斷進(jìn)行改進(jìn)，以保持領(lǐng)先。“對于抗病毒藥物來說，還是可以有提升空間，市場競爭比較激烈。”Mangat表示。

在美國，研究人員已經(jīng)開始探索藥物聯(lián)合使用。紐約伊薩卡康奈爾大學(xué)的病毒學(xué)家Luis Schang表示，如果能找到一種可有效阻斷病毒RNA聚合酶的可及藥物，那么這種藥物就可以與Paxlovid等蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用，從而解決耐藥性的問題。他認(rèn)為，一種選擇的可能是瑞德西韋的口服藥版本，美國吉利德公司目前正在對抗病毒口服藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

美國國家推進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心 (NCATS) 早期轉(zhuǎn)化部主任馬特·霍爾（Matt Hall）表示，其他潛在的靶點(diǎn)還包括新冠病毒中的一種稱為PLpro的蛋白酶，以及一種稱為甲基轉(zhuǎn)移酶的酶，它可以穩(wěn)定病毒的RNA。總部位于馬薩諸塞州劍橋的生物技術(shù)公司Clear Creek Bio上個月已經(jīng)宣布，將與NCATS合作開發(fā)一種抑制PLpro酶的口服藥。

此外，研究人員還在探索廣譜抗病毒藥物的可能性，這被認(rèn)為是應(yīng)對未來新型冠狀病毒出現(xiàn)最有效的方法，但研發(fā)廣譜藥物需要大量的公共和私人投資以及制藥公司的合作。

還有研究團(tuán)隊(duì)希望能夠從阻斷新冠病毒致病的關(guān)鍵分子入手，將新冠病毒“無害化”。復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院于文強(qiáng)教授近期發(fā)表文章認(rèn)為，新冠發(fā)展為重癥的關(guān)鍵指標(biāo)是透明質(zhì)酸。通過研究發(fā)現(xiàn)，目前已經(jīng)上市的一種老藥羥甲香豆素（Hymecromone）可顯著抑制新冠病毒HIS基因序列介導(dǎo)的透明質(zhì)酸累積。該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃與海外臨床醫(yī)院及研究團(tuán)隊(duì)合作，開展應(yīng)用羥甲香豆素治療新冠的全球臨床試驗(yàn)。

標(biāo)簽： 新冠療法